Groupe pharmacothérapeutique: Autres agents immunosuppresseurs,
Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste de l'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la prolifération des cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par une voie de transport actif des folates réduits. Du fait de la polyglutamation du méthotrexate induite par l'enzyme folylpolyglutamylate synthétase (FPGS), la durée de l'effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente. Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale action est dirigée sur la phase S du cycle cellulaire. Il agit généralement de façon plus efficace sur les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules foetales, l'épithélium cutané, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie. Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celles des cellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.
Le folinate de calcium est un acide folique qui est utilisé pour protéger les cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Après être entré dans la cellule via un transporteur spécifique, il est converti en folates actifs et il empêche l'inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN.
Les effets indésirables :
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir pendant le traitement par le méthotrexate; ils peuvent avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins ayant l'expérience des chimiothérapies antimétabolites.
L'administration concomitante d'un traitement hépatotoxique ou hématotoxique (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug, par exemple le léflunomide) est contre-indiquée.
En raison du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques impliqués et rester sous surveillance constante.
Il existe un risque de pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent accompagnée d'une éosinophilie sanguine, et des décès ont été rapportés. La présence des symptômes caractéristiques, à savoir dyspnée, toux (en particulier toux sèche non productive) et fièvre, doit être recherchée lors de chaque visite de suivi du patient. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et ils doivent contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toux persistante ou d'une dyspnée. Le traitement par le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et des investigations approfondies doivent être pratiquées pour exclure la présence d'une infection. En cas de suspicion d'une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le méthotrexate ne doit pas être réintroduit.
Des décès associés à l'utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis ont été rapportés.
Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.
Les patients doivent être informés clairement que dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration est généralement hebdomadaire et qu'une prise quotidienne par erreur peut entraîner des réactions toxiques sévères.
La numération sanguine doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement. En cas de diminution cliniquement significative des leucocytes ou des plaquettes, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs d'une infection.
Le méthotrexate peut être hépatotoxique, notamment à doses élevées ou en cas de traitement prolongé. Des cas d'atrophie hépatique, de nécrose, de cirrhose, de stéatose et de fibrose périportale ont été décrits. Comme ces anomalies peuvent survenir sans signes préalables de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et de la surveiller régulièrement pendant tout le traitement.
Tests fonctionnels hépatiques: l'apparition de toute forme de toxicité hépatique requiert une attention particulière. Il convient de ne pas commencer le traitement, ou de l'interrompre, si les tests fonctionnels hépatiques ou la biopsie du foie révèlent une quelconque anomalie ou si une anomalie survient en cours de traitement. En principe, ces anomalies disparaissent au bout de deux semaines, après quoi le traitement peut être repris, à l'appréciation du médecin.
Mesure du taux d'enzymes hépatiques dans le sérum: chez 13 à 20 % des patients, on constate une élévation temporaire des transaminases qui atteignent deux ou trois fois la limite supérieure des valeurs normales. En cas d'élévation constante des enzymes hépatiques, il convient d'envisager une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.
Compte tenu de leur effet potentiellement toxique sur le foie, il est déconseillé d'associer d'autres médicaments hépatotoxiques à la prise de méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d'alcool est à éviter, ou doit être considérablement réduite (
voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées chez les patients placés sous un autre traitement hépatotoxique associé (ex. léflunomide). Les mêmes précautions sont de rigueur si l'on y associe l'administration de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide).
Rien ne justifie le recours à une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique en présence d'une pathologie rhumatismale. En cas de traitement de longue durée par méthotrexate pour des formes sévères de psoriasis, le recours à la biopsie du foie se justifie en raison du risque d'hépatotoxicité du médicament.
Le méthotrexate est tératogène; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés. Le méthotrexate est donc contre-indiqué chez les femmes aptes à procréer, sauf s'il existe des arguments médicaux suffisants que les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Les femmes enceintes atteintes de psoriasis ne doivent pas recevoir le méthotrexate La fonction rénale doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement. La prudence s'impose en cas de découverte d'une insuffisance rénale significative. La posologie du méthotrexate doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent provoquer la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Une hyperhydratation et une alcalinisation des urines au pH 6,5-7, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de soude (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) sont recommandées à titre préventif.
Le méthotrexate est excrété essentiellement par voie urinaire. En présence d'une insuffisance rénale, son administration peut entraîner l'accumulation de déchets toxiques, voire aggraver l'atteinte rénale.
Des diarrhées et une stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques fréquents qui imposent l'interruption du traitement; il existe sinon un risque d'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.
Le méthotrexate affecte la gamétogenèse pendant la période d'administration et il peut entraîner une diminution de la fertilité, qui semble être réversible à l'arrêt du traitement.
Le méthotrexate possède une activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à une vaccination concomitante peuvent être diminuées. L'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement.
L'effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque la réponse immunitaire du patient est importante ou essentielle. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention particulière en raison du risque d'activation de l'infection.
Il est recommandé de pratiquer une radiographie thoracique avant le début du traitement par le méthotrexate.
Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par le méthotrexate.
Des effets indésirables graves, incluant des décès, ont été rapportés en cas d'administration concomitante de méthotrexate (généralement à doses élevées) avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration d'acide acétylsalicylique et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que de corticoïdes à faible dose peut être poursuivie. Il faut cependant tenir compte du fait que la co-administration d'AINS et de méthotrexate peut majorer le risque de toxicité. La posologie du corticoïde peut être diminuée progressivement chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique au méthotrexate.
Il n'a pas été mené d'études exhaustives des interactions entre le méthotrexate et d'autres antirhumatismaux tels que les sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou d'autres agents cytotoxiques et la fréquence des effets indésirables peut être majorée en cas d'administration concomitante.
De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.
L'administration d'acide folinique peut être nécessaire chez les patients qui développent une toxicité aiguë du méthotrexate.
Précautions d'emploi
Avant le début du traitement par le méthotrexate ou avant la réintroduction du méthotrexate après une période de repos, les fonctions rénale, hépatique et médullaire doivent être contrôlées à l'aide de l'anamnèse, de l'examen clinique et des examens paracliniques.
La toxicité systémique du méthotrexate peut également être majorée chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, des ascites ou d'autres épanchements du fait de l'allongement de la demi-vie sérique.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.
Des cas de diminution de la fertilité, d'oligospermie, d'irrégularité menstruelle et d'aménorrhée ont été observés chez l'humain, pendant le traitement et pendant une courte période après celui-ci. De plus, le méthotrexate peut provoquer une embryotoxicité, des avortements et des anomalies foetales chez l'humain. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction doivent être expliqués aux patients en âge de procréer (
voir rubrique Grossesse et allaitement).
Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée pour détecter et évaluer le plus tôt possible les signes ou symptômes de possibles effets toxiques ou réactions indésirables. Des examens hématologiques doivent être pratiqués avant le début du traitement et régulièrement ensuite pour une utilisation sans risque du méthotrexate en chimiothérapie, en raison de son effet fréquent de suppression hématopoïétique. Celle-ci peut survenir sans signes d'alarme chez un patient recevant des doses apparemment sûres, et une chute sévère du taux de leucocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place du traitement adéquat.
En général, les examens suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique et de la surveillance appropriée des patients candidats au traitement par le méthotrexate ou sous traitement: hémogramme complet, hématocrite, analyse d'urine, tests de la fonction rénale, tests de la fonction hépatique et radiographie thoracique.
L'objectif est de détecter la présence d'une dysfonction ou d'une insuffisance organique. Les examens doivent être pratiqués avant le début du traitement, à des moments appropriés pendant le traitement et après la fin de celui-ci.
Après absorption, le méthotrexate est lié en partie à l'albumine sérique et la toxicité peut être majorée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylés, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibiotiques tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylés et les sulfamides, qu'ils soient utilisés comme antibiotiques, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être co-administrés tant que la pertinence de ces observations n'a pas été établie.
Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en cas d'infection, d'ulcère gastro-duodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes et très âgés. En cas de survenue d'une leucopénie sévère pendant le traitement, une infection bactérienne peut se développer ou devenir potentiellement fatale. Il est généralement recommandé d'arrêter le médicament et d'instaurer une antibiothérapie adéquate. En cas d'aplasie médullaire sévère, des transfusions de sang ou de plaquettes peuvent être nécessaires.
Le comprimé contient du lactose. Les patients atteints des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Voila..... à ce demander si ce médicament va me faire du bien ou me tuer....
